Dabigatran vs Warfarin pada Pasien dengan Katup Mekanik

PENGGANTIAN katup jantung prostetik direkomendasikan pada beberapa pasien dengan penyakit jantung katup yang berat dan dikerjakan pada beberapa ratusan ribuan pasien di seluruh dunia setiap tahunnya.
Katup mekanik lebih tahan lama dibandingkan katup bioprostetik tetapi membutuhkan antikoagulan seumur hidupnya. Penggunaan antagonis vitamin K memberikan proteksi yang terbaik dalam menghindari komplikasi tromboemboli pasien katup jantung mekanik, tetapi membutuhkan restriksi pada makanan, alkohol dan obat-obatan serta pemantauan koagulasi seumur hidup.
Karena keterbatasan antagonis vitamin K, banyak pasien yang memilih menggunakan bioprostetik dibandingkan katup mekanik, walau risiko lebih tinggi pada gagalnya katup premature yang membutuhkan pengulangan operasi pada penggunaan katup bioprostetik.
Dabigatran etexilate merupakan preparat oral inhibitor thrombin secara langsung yang efektif sebagai antikoagulan pengobatan pasien fibrilasi atrium pada studi RE-LY. Berdasarkan data ini dan adanya hasil yang memuaskan pada studi binatang, dimana menunjukkan adanya keuntungan dabigatran dalam mencegah thrombosis katup, dilakukanlah studi RE-ALIGN.
Tujuan utama studi ini adalah untuk melakukan validasi preparat baru untuk pemberian dabigatran dalam mencegah komplikasi tromboemboli pasien dengan katup jantung mekanik.
Studi validasi dosis fase dua, menggunakan dua kelompok, yang dilakukan penggantian katup aorta atau mitral dalam tujuh hari terakhir dan yang dilakukan penggantian paling tidak tiga bulan terakhir.
Pasien dikelompokkan secara random dengan rasio 2:1 utntuk diberikan dabigatran atau warfarin. Pemilihan dosis awal dabigatran (150, 220 atau 300 mg dua kali sehari) didasarkan atas fungsi ginjal.
Dosis disesuaikan untuk mendapatkan tingkat plasma yang palin sedikit 50 ng per milliliter. Dosis warfarin disesuaikan untuk mempertahankan rasio yang normal secara internasional sebesar dua sampai tiga atau 2.5 sampai 3.5 sebagai dasar risiko tromboemboli. Hasil akhir primer didasarkan pada tingkat plasma dabigatran.
Studi ini dihentikan secara premature setelah mendapatkan 252 pasien dikarenakan tinggi kejadian tromboemboli dan perdarahan di antara pasien yang menggunakan dabigatran. Pada analisa pengobatan, dosis penyesuasian atau penghentian dabigatran dibutuhkan pada 52 dari 162 pasien (32%).
Stroke iskemik atau tidak spesifik terjadi pada 9 pasien (5%) kelompok dabigatran dan tidak ada yang terkena pada pasien kelompok warfarin. Perdarahan mayor terjadi pada 7 pasien (4%) dan 2 pasien (2%). Semua pasien dengan perdarahan mayor terdapat perdarahan perikard.
Kebanyakan kejadian tromboemboli terjadi pada kelompok dabigatran populasi A (pasien yang memulai penggunaan obat ini dalam waktu 7 hari setelah operasi katup), sedikit kejadian pada populasi B (pasien dengan implantasi katup lebih dari 3 bulan sebelum randomisasi).
Kejadian perdarahan yang berlebihan di antara pasien yang mendapatkan dabiga-tran terjadi pada ke dua populasi tersebut. Kemungkinan yang mungkin adalah terjadinya peningkatan komplikasi tromboemboli dengan dabigatran termasuk ketidakadekuatan tingkat plasma dari obat tersebut dan mekanisme aksi yang berbeda dari warfarin.
Nilai plasma dabigatran populasi A lebih rendah selama beberapa minggu pertama setelah operasi dan penurunan nilai setelah operasi katup mungkin mencetuskan formasi awal dari sumbatan darah yang secara klinis tidak bermanifestasi sampai nantinya akan muncul manifestasinya.
Perbedaan mekanisme aksi dari dabigatran dan warfarin mungkin juga berperan dalam terjadinya thrombosis pada temuan studi ini. Pasien dengan fibrilasi atrium, terbentuknya thrombin di LAA pada aliran yang lemah, kondisi low-shear dimana pembentukan thrombin dipercaya sebagai pemicu stasis dan disfungsi endotel.
Pasien dengan katup jantung mekanik, aktivasi koagulasi dan pembentukan thrombin terjadi karena pelepasan faktor jaringan dari kerusakan jaringan selama operasi mungkin berperan sebagian dari risiko   tinggi komplikasi tromboemboli dini.
Sebagai tambahan, pembentukan trombi dapat dipicu oleh terpaparnya darah terhadap permukaan artifisial daun katup mekanik dan cincin jahitan, dimana menginduksi aktivasi jalur koagulasi.
Kebanyakan thrombin pada pasien dengan katup jantung prostetik nampaknya akan meningkat pada cincin jahitan, dimana tidak terjadi endoteliasisasi paling tidak selama beberapa minggu. Dipikirkan bahwa thrombin yang terbentuk pada cincin jahitan menjadi lebih sedikit trombogenik ketika jaringan endotel yang terbentuk di antaranya.
Warfarin lebih efektif dibandingkan darbigatran dalam menyupresi aktivasi koagulasi karena inhibisi aktivasi baik koagulasi yang terinduksi faktor jaringan (oleh inhibisi sintesis faktor koagulasi VII) dan koagulasi terinduksi kontak jalur oleh penghambatan sintesis faktor X dan thrombin pada jalur umum.
Hasil dari studi ini mngindikasikan dabigatran tidak sesuai sebagai obat alternatif warfarin untuk mencegah komplikasi tromboemboli yang membutuhkan antikoagulan setelah implantasi katup jantung prostetik.
 Rivaroxaban telah berhasil diujicoba untuk tindakan prevensi komplikasi tromboemboli dihubungkan dengan katup jantung mekanik pada studi pre klinik, tetapi temuan klinis tidak menunjukkan bukti keamanan dan kefektifan pemberian dosis tersebut.
Sebagai kesimpulan, hasil dari studi fase ke dua mengindikasiakn dabigatran tidak seefektif seperti warfarin untuk mencegah komplikasi tromboemboli pasien dengan katup jantung mekanik dan dihubungkan dengan peningkatan risiko perdarahan. Penggunaan dabigatran tidak memiliki nilai positif dan dihubungkan dengan peningkatan risiko pada pasen dengan katup jantung mekanik. (N Engl J Med 2013.DOI: 10.1056/NEJMoa1300615)

SL Purwo