Antibodi Monoklonal, terhadap PCSK9 dan Efeknya dalam Jangka Panjang

Prof Djanggan Sargowo, SpJP(K)

Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskuler

Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya

RSUD dr. Saiful Anwar Malang

BEBERAPA penemuan dalam bidang kardiologi preventif  telah diantisipasi dengan baik oleh para ahli komunitas klinis sejak ditemukannya antibodi monoklonal terhadap proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9).¹⁾ Data klinis menunjukkan bahwa antibodi monoklonal memiliki efek penurunan kolesterol LDL yang sangat kuat, baik sebagai monoterapi maupun terapi tambahan terhadap statin. Pada kondisi penyakit genetik, dua antibodi monoclonal PCSK9 --alirocumab dan evolocumab-- telah disetujui oleh USA dan Eropa untuk digunakan oleh individu yang mengalami peningkatan lipoprotein aterogenik.

Efek penurunan risiko relatif  (relative risk reduction/RRR) telah dilakukan penilaian secara akumulatif pada data fase II untuk ke dua agen tersebut. Hasil data tersebut menunjukkan bahwa penggunaan kedua obat tersebut dapat dilakukan pada kategori pasien yang lebih luas.^2,3) Studi dalam skala besar dengan kedua agen tersebut sedang berlangsung dengan baik, dan melibatkan lebih dari 70.000 pasien.

Hal ini menjadi sangat penting untuk mendapatkan dukungan komunitas kardiovaskular seluruh dunia dalam studi ini sehingga diperoleh data keamanan obat dengan estimasi efikasi yang akurat. Secara khusus, data tersebut juga melibatkan pasien yang telah mendapatkan terapi statin intensitas tinggi yang menjadi terapi standar pada hampir seluruh pasien hiperlipidemia tanpa memperhatikan intoleransi.

Para klinisi dan pengatur kebijakan seharusnya mengingat hasil studi jangka panjang ODYSSEY terkait alirocumab, RRR sebesar 48% [95% interval kepercayaan (IK) 10­69] berdasarkan pada 53 kejadian dalam populasi yang 47% diantaranya mengonsumsi statin intensitas tinggi.²⁾ Sama halnya dengan hasil studi OSLER­1 dan OSLER­2 terhadap evolo cumab, RRR sebesar 53% (95% IK 22­72) berdasarkan pada 60 kejadian dalam populasi yang 27% diantaranya mendapatkan terapi statin intensitas tinggi.³⁾

Data tersebut akan membuat para praktisi sulit untuk berpindah haluan. Satu hal yang diperlukan adalah melalui peningkatan perhatian terhadap tingkat keamanan statin untuk mengetahui pengaruh penting terhadap agen baru yang sedang diteliti dalam pencegahan penyakit vaskular. Selain tingkat keamanan dan efikasi obat, penilaian tambahan dalam pengembangan antibody monoklonal terhadap PCSK9 (yang diberikan secara subkutan) adalah interval dosis jangka panjang, waktu paruh dan kemudahan dalam pemberian obat. Hal yang berkaitan meskipun tidak bersifat esensial adalah potensi penjualan, biaya dan kepatuhan obat.

Pemberian interval dosis jangka panjang akan memberikan tantangan biologis berupa eliminasi antibodi dan waktu paruh fisiologis; sebagai contoh, secara teori telah diajukan adanya fenomena “LDL rebound” yang muncul ketika pemberian dosis rendah anti bodi penghambat PCSK9 diberikan dalam jangka panjang sehingga menurunkan efikasi klinis.

Hal tersebut membuat Kastelein et al., melakukan studi fase II untuk membandingkan interval dosis pemberian LY3015014, agen keempat antibodi terhadap PCSK9, 4 minggu dan 8 minggu.⁴⁾ Tidak seperti agen antibody penghambat PCSK9 yang lain, agen khusus ini meningkatkan proteolitik antigen dan secara teori, meningkatkan durasi inhibisi PCSK9.⁵⁾

Diantara 527 pasien hiperkolesterolemia primer yang telah diikuti selama 16 minggu, peneliti menunjukkan bahwa LY3015014 menurunkan kolesterol LDL dengan pola dosedependent ketika diberikan setiap 4 minggu (perubahan persentase kolesterol LDL adalah –14.9, –40.5, dan –50.5 untuk dosis 20, 120, dan 300 mg yang diberikan setiap 4 minggu). Pada konsentrasi dosis LY3015014 yang lebih rendah (20 mg setiap 4 minggu atau 100 mg setiap 8 minggu) menunjukkan adanya fenomena LDL rebound melalui pola seperti gigi gergaji.

Secara umum, efek dosis dan durasi ini mirip dengan pola yang sebelumnya dilaporkan terhadap alirocumab, evolocumab dan bocozicumab ketika dosis awal yang dianjurkan adalah setiap 2 minggu diubah menjadi setiap 4 minggu. Hal baru yang dimunculkan oleh studi dari Kastelein et al., adalah perbandingan langsung LY3015014 dosis 300 mg diberikan setiap 4 minggu (n = 86) dengan dosis yang sama diberikan setiap 8 minggu (n = 87).

Secara singkat, dosis LY 3015014 300 mg setiap 8 minggu menunjukkan hasil positif, dengan penurunan kolesterol LDL sebesar 37,1%. Namun demikian, dibandingkan dengan dosis tiap 4 minggu, efek penurunan kolesterol LDL, kolesterol non­HDL, apolipoprotein B, trigliserida dan lipoprotein (a) lebih rendah pada grup interval dosis tiap 8 minggu (gambar 1).

Seperti inhibitor PCSK9 yang lain, hasil studi LY3015014 menunjukkan efek minimal terhadap C­reactive protein (CRP). Keterbatasan data dari hasil studi ini adalah hanya 10% subjek penelitian yang mengonsumsi statin intensitas tinggi sementara 20% di antaranya tidak menggunakan statin. Efek melemahnya kemampuan LY3015014 terhadap profil lipid dalam pemberian tiap 8 minggu cukup membedakan dengan agen inhibitor PCSK9 lainnya.

Namun demikian, frekuensi pasien yang akan melakukan injeksi subkutan selama periode jangka panjang untuk kelainan asimptomatik seperti hiperlipidemia belum diketahui. Diantara tiga mayor studi yang sedang berlangsung, dua diantaranya menggunakan interval dosis obat setiap 2 minggu, sedangkan program yang satunya, evolocumab, mengalokasikan separuh dari grup diberikan setiap 2 minggu dan separuh lainya diberikan setiap 4 minggu. Saat ini, tidak ada studi PCSK9 yang melakukan penilaian interval dosis tiap 8 minggu atau lebih lama. Sebaliknya, studi yang berlangsung terhadap penurunan risiko kardiovaskular dari canakinumab, antibody monoklonal terhadap interleukin 1ß, melakukan pemberian dosis obat aktif atau placebo sebanyak 4 kali tiap tahun (secara kasar diberikan satu kali tiap 13 minggu).⁶⁾

Pada tahun 2003, Abifadel et al., menunjukkan bahwa adanya mutasi PCSK9 menjadi salah satu penyebab terjadinya hiperlipidemia familial.⁷⁾ Komunitas kardiovaskular mengemukakan bahwa dalam 2 tahun dapat melihat efikasi dari studi mayor inhibisi PCSK9, dan juga tingkat keamanan terhadap kanker, diabetes dan fungsi kognitif. Jika hasil ini sukses seperti yang diharapkan, hasil studi yang menjadi teknologi mutakhir dengan efek durasi jangka panjang akan semakin cepat. Seperti pemahaman terkait progresivitas biologis lemak hati, seseorang dapat membayangkan bahwa terdapat sebuah agen penurun kolesterol dengan interval dosis 12 bulan yang secara efektif diberikan sebagai “vaksinasi” tahunan terhadap aterosklerosis.

Daftar Pustaka

1. Seidah NG, Prat A. The biology and therapeutic targeting of the proprotein convertases. Nat Rev Drug Disc 2012; 11: 367-83.
2. Robinson JG, Farnier M, Krempf M, Bergeron J, Luc G, Averna M, Stroes ES, Langslet G, Raal FJ, El Shahawy M, Koren MJ, Lepor NE, Lorenzato C, Pordy R, Chaudhari U, Kastelein JJP for the ODYSSEY LONG TERM Investigators. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1489-99.
3. Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA for the Open- Label Study of Long-Term Evaluation against LDL Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015; 372: 1500-09.
4. Kastelein JJP, Nissen SE, Rader DJ, Kees H, Wang M-D, Shen T, Krueger KA. Safety and efficacy of LY3015014, a monoclonal antibody to proprotein convertase subti- lisin/kexin type 9: a randomized, placebo-controlled phase II study. Eur Heart J 2016; doi:10.1093/eurheartj/ehv707.
5. Schroeder KM, Beyer TP, Hansen RJ, Han B, Pickard RT, Wroblewski VJ, Kowala MC, Eacho PI. Proteolytic cleavage of antigen extends durability of an anti-PCSK9 monoclonal antibody. J Lipid Res 2015; 56: 2124-32.
6. Ridker PM, Thuren T, Zalewski A, Libby P. Interleukin-1b inhibition and the prevention of recurrent cardiovascular events: rationale and design of the Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study (CANTOS). Am Heart J 2011; 162: 597-605.
7. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, Cruaud C, Benjannet S, Wickham L, Erlich D, Derre A, Villeger L, Farnier M, Beucler I, Bruckert E, Chambaz J, Chanu B, Lecerf JM, Luc G, Moulin P, Weissenbach J, Prat A, Krempf M, Junien C, Seidah NG, Boileau C. Mutations in PCSK9 cause autosomal-dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003; 34: 154-6.