Efek Dosis Double ASA terhadap Parameter Fungsi Platelet dan Hiperreaktivitas Platelet

(Sub analisis Studi AVOCADO)

“Pemberian dosis double ASA memperbaiki reaktivitas platelet pasien DMT2 dan kondisi reaktivitas platelet yang meningkat”

DMT2 dihubungkan dengan peningkatan 2-4 kali risiko penyakit kardiovaskuler (CVD) diakibatkan peningkatan koagulasi berhubungan dengan fibrinolysis yang terganggu, disfungsi endotel dan reaktivitas platelet yang tinggi (HPR) dengan peningkatan adesi, aktivasi dan agregasi. Berdasarkan panduan klinis perkumpulan diabetes Amerika dan Polandia, pasien DMT2 seharusnya diberikan dosis rendah ASA 75-162mg/hari untuk pencegahan primer pasien risiko tinggi CV dan untuk pencegahan sekunder dari CVD pada semua pasien.
Pada beberapa pasien HPR akan berlanjut walaupun telah diberikan ASA rutin. Prevalens HPR tergantung dari definisi, populasi yang diteliti, dosis obat dan tes yang digunakan untuk mengevaluasi fungsi platelet. Dalam praktek klinis, pasien non compliance merupakan penyebab tersering HPR selama pengobatan dengan ASA, yang diukur menggunakan cyclooxygenase (COX)-1-dependent tests. Hasil dari studi sebelumnya mengenai efek berbagai dosis ASA adalah inkonsisten. Studi-studi tersebut sangatlah jarang dilakukan pada pasien DMT2 dan kebanyakan pasien-pasien tersebut dalam kriteria compliance. Tujuan dari studi ini adalah untuk mengevaluasi efek dosis double ASA pada reaktivitas platelet pasien DMT2 klinis stabil yang memperlihatkan HPR selama pengobatan kronis   dengan ASA 75 mg, dengan evaluasi pasien compliance berdasarkan pengukuran tingkat serum thromboxane B2 (sTXB2).
Menggunakan 304 pasien DMT2 yang diberikan pengobatan 75 mg ASA yang dilakukan secara randomisasi dan prospektif dari studi AVOCADO (Aspirin Versus/Or Clopidogrel in Aspirin-resistant Diabetic inflammation Outcomes). Reaktivitas platelet diukur dengan Platelet Function Analyzer (PFA)-100, VerifyNow Aspirin Assay dan serum thromboxane B2 (sTXB2) dan pengukuran tingkat urin 11-dehydrothromboxane B2 (u11dhTXB2). Pasien dengan HPR dinilai dengan CEPI-CT (collagen/epinephrine-induced closure time) berdasarkan pengukuran PFA-100 yang dirandomisasi dengan rasio 2:3 diberikan 150 mg ASA (kelompok 1) atau 75 mg clopidogrel (kelompok 2). Reaktivitas platelet dinilai pada saat nilai dasar dan setelah delapan minggu pengobatan.
Hasil data klinis dan sampel darah yang lengkap terdapat pada 260 dari 304 pasien yang diteliti. Enam pasien dieksklusikan dari analisis berdasarkan suspek ASA non-compliance (tingkat sTXB2 > 7200 pg/ml). dari 254 pasien dimasukkan ke dalam analisis, HPR ditemukan pada 90 (35.4%) pasien, 38 dari pasien tersebut dirandomisasikan ke dalam kelompok 1 dan 52 pasien ke dalam kelompok 2. Dosis double ASA menghasilkan CEPI-CT yang memanjang secara signifikan (Ä 111 detik, p < 0.001) dan reduksi tingkat sTXB2 (Ä -101.3 pg/ml, p = 0.001) tetapi tidak signifikan berdampak pada hasil tes fungsi platelet lainnya.
Reduksi yang signifikan pada tingkat sTXB2 memberikan gambaran peningkatan dosis ASA menghasilkan supresi sintesis thromboxane A2, contohnya inhibisi COX-1. Pada saat yang sama, peningkatan CEPT menggambarkan adanya respon perbaikan terhadap ASA dihubungkan dengan penurunan reaktivitas platelet.
Pada metaanalisis yang dipublikasikan tahun 2008 oleh Reny et al. memperlihatkan reduksi CEPI-CT pasien dengan penyakit arteri koroner dihubungkan dengan  peningkatan lebih dari dua kali lipat risiko rekurensi kejadian iskemik (OR 2.1; 95% CI 1.4-3.4; p < 0.001). Temuan ini mungkin memberikan gambaran pemanjangan nilai CEPI-CT dihubungkan dengan peningkatan dosis ASA mungkin dihubungkan juga   dengan reduksi pada risiko kejadian CV. Walaupun hubungan yang ditemukan pada metaanalisis oleh Simpson et al, dibandingkan dengan efek berbagai dosis ASA pada risiko kejadian CV, metaanalisis ini termasuk 2 studi randomisasi pasien yang diberikan dosis harian moderat ASA (101-325 mg), dengan hanya 2% pasien dengan diabetes pada kedua studi populasi tersebut, dimana secara luas menurunkan kemampuan ekstrapolasi dari hasil temuan tersebut.

(Kardiol Pol 2013; 73(6): 552-7)

SL Purwo

Obesitas Pencetus Fibrilasi Atrium

OBESITAS sering kali ditemukan pada kesehatan public dengan makin meningkatnya prevalens. Fibrilasi atrium (AF) merupakan masalah klinis aritmia tersering dan menghasilkan banyaknya sekuel yang tidak diinginkan termasuk stroke, gagal jantung, penurunan fungsi kognitif, demensia, penurunan kualitas hidup dan kematian.
Dalam studi komunitas dan kohort populasi, obesitas telah menjadikan sebagai faktor risiko AF. Sebagai perbandingan dengan referensi berat badan normal, individu obese mempunyai risiko 2.4 kali lipat peningkatan risiko AF. Pada studi kohort bedah kardiothoraks, risiko AF post operasi berkisar antara 1.4-2.4 kali lipat peningkatan risiko jika dibandingkan dengan refernsi non obese.
Risiko AF meningkat secara progresif dengan peningkatan indeks masa tubuh (BMI). Dalam seri bedah kardithoraks yang luas, individu-individu dengan BMI yang ekstrem (> 40 kg/m2) memiliki 2.3 kali     lipat peningkatan risiko AF post operasi dibandingkan dengan 1.2 kali lipat risiko pada individu dengan berat badan berlebih (BMI 25-30 kg/m2). Suatu kohort observasional dari klinik Mayo memperlihatkan hasil yang sama dengan peningkatan kemungkinan bergantinya AF dari paroksismal ke permanen dengan peningkatan BMI yang progresif.
Obesitas dan penyakit metabolik memiliki kontribusi dalam risiko terjadinya AF. Hipertensi secara kuat dihubungkan dengan obesitas dan juga obesitas sebagai faktor risiko AF; insidens hipertensi meningkat dengan peningkatan berat badan dan secar progresif naik pada kelompok obesitas. Penyakit kardiovaskuler, baik makro dan mikrovaskuler iskemik memiliki prevalen tertinggi yang berhubungan dengan obesitas dan AF. Obesitas sentral merupakan bagian dari sindroma metabolik dan berdasarkan studi kohort komunitas dengan penambahan sindroma metabolik akan meningkatkan risiko 10 tahun untuk terjadinya AF sebesar 4 kali lipat jika 5 kriteria sindroma metaolik tersebut terpenuhi.
Sebagai tambahan adipositas sistemik, deposisi jaringan adipose regional teru- tama jaringan adipose epikardial diukur menggunakan tomografi atau MRI, telah menjadikan faktor risiko yang poten untuk terjadinya AF. Data epidemiologi menyimpulkan secara konsisten bahwa obesitas dihubungkan dengan risiko subtansial untuk perkembangan AF. Meta analisis  melaporkan individu obes memiliki peningkatan 49% risiko AF dibandingkan individu non obese.
Remodeling kardiovaskuler sekunder akibat obeistas merupakan focus terpenting dalam beberapa penelitian, mengidentifikasi tahapan intermediet dalam jalur an-   tara paparan dan hasil akhir. Remodeling atrial mungkin dapat menjadi sebagai karakteristik proses yang heterogen oleh adanya disrupsi integrasi elektrik atrial sekunder terhadap paparan klinis jangka panjang.
Perubahan pada fungsi elektrofisiologi atrial dan remodeling yang bersamaan menjadikannya sebagai respon yang maladaptif terhadap hasil metabolik, hemodinamik dan stress iskemik. Hasil kumulatif adalah kekacauan elektrik, modifikasi struktur dan inflamasi yang mengakibatkan fibrosis atrial interstitial dan menghasilkan substrat proaritmik.
Obesitas dihubungkan dengan 2.4 kali lipat risiko 10 tahun pembesaran volum atrium kiri yang dinilai dari ekokardigrafi. Fungsi diastolik ventrikel berdampak pada integritas atrium. Obesitas dan hipertensi mungkin menghasilkan hipertrofi ventrikel yang mana akan mengubah fungsi diastolik, meningkatkan tekanan atrial dan menghasilkan remodeling atrium.
Gelombang P berasal dari EKG permukaan dan merupakan pengukuran vektorkardiografi dari morfologi, durasi dan amplitude gelombang P. Mereka memberikan pengukuran yang murah dan dapat diulang pemeriksaannya dalam menggambarkan fungsi elektrik atrium. Gelombang P secara progresif akan berubah oleh karena obesitas dan lingkar pinggang.
Studi kecil senter tunggal melaporkan hasil yang signifikan terhadapa perbedaan elektrofisiologi atrium dan vena pulmonalis antara individu obese dengan non obese. Individu obesememliki periode refrakter yang pendek pada atrium dan vena pulmonalis dibandingkan non obese, memberikan gambaran bahwa sebagai substrat proatitmik.

(Circulation 2013; 128: 401-5)

SL Purwo

Prediabetes dan Penurunan Berat Badan

PREDIABETES mencerminkan gagalnya  kompensasi pankreas sebagai dasar suatu resistensi insulin, kebanyakan diakibatkan oleh berat badan yang berlebihan atau obesitas. Kriteria untuk mendiagnosis prediabetes berdasarkan toleransi glukosa darah terganggu, glukosa puasa terganggu dan sindroma metabolik. Tujuan primer manajemen prediabetes adalah penurunan berat badan. Tujuan dapat tercapai baik dengan perubahan gaya hidup terapeutik, terapi  farmakologis, tindakan bedah ataupun kombinasi beberapa pendekatan tersebut.
Prediabetes diketahui dengan keadaan metabolik yang abnormal dengan peningkatan risiko diabetes di masa depan. Kriteria sekarang mengenai prediabetes didiagnosis sebagai toleransi glukosa terganggu (gula darah 2 jam post prandial dikisaran 140 – 200mg/dL); glukosa puasa terganggu (glukosa plasma puasa sekitar 99–126 mg/dL) atau sindroma resistensi insulin atau sindroma metabolik. Salah satu diagnosis tersebut dihubungkan dengan peningkatan tiga sampai sepuluh kali lipat untuk terjadinya DMT2 di masa depan. Walaupun demikian, kombinasi dua atau lebih diagnosis tersebut akan meningkatkan 20 kali lipat untuk terjadinya risiko diabetes.
Prediabetes menggambarkan kegagalan kompensasi sel beta pankreas yang manghasilkan keadaan mendasar dari resistensi insulin. Penyebab tersering terjadinya resistensi insulin adalah berat badan yang berlebih (overweight) atau obese. Ketidakadekuatan sel beta merupakan karakteristik prediabetes yang mungkin disebabkan oleh predisposisi genetik. Penyebab lainnya yang mungkin adalah efek samping dari keadaan metabolik yang dihasilkan akibat konsentrasi gula darah yang berlebihan (glukotoksisitas) dan mungkin lipid yang berlebihan (lipotoksisitas).
Medikasi antihiperglikemik seperti metformin dan acarbose menurunkan risiko diabetes di masa depan pada pasien prediabetes sekitar 25 sampai 30%. Keduanya aman dan ditoleransi baik, serta memberikan efek kardiovaskuler yang baik. Studi klinis menggunakan tiazolidinedion menunjukkan penurunan terjadinya diabetes sekitar 60-70% pada pasien prediabetes,  akan tetapi kelompok obat tersebut memberikan efek samping yang cukup banyak. Agonis reseptor glucagon-like peptide 1 (GLP-1) mungkin memberikan manfaat yang sama untuk mencegah diabetes, akan tetapi data tersebut inadekuat, terutama mengenai keamanannya. Sehingga, golongan tiazolidinedion dan GLP-1 hanya diberikan pada pasien dengan risiko tinggi untuk terjadinya diabetes serta yang gagal dengan pengobatan konvensional.
Manajemen prediabetes seharusnya difokuskan pertama pada reduksi berat badan. Reduksi resistensi insulin akan terjadi dengan reduksi berat badan serta mengurangi asupan makanan juga bermanfaat. Bedah bariatrik mempunyai nilai yang baik sampai sempurna dalam keuntungan jangka pendek hingga menengah untuk mencegah terjadinya DMT2. Pengobatan yang mengurangi berat badan juga mengurangi prediabetes dalam jangka pendek. Studi klinis kohort yang besar memperlihatkan penurunan berat badan yang lebih tinggi akan menurunkan prediabetes, terutama studi-studi dengan bedah bariatric.
Manajemen obesitas pada prediabetes berbeda sedikit dengan manajemen pasien-pasien tanpa diabetes, kecuali dibutuhkan penanganan yang segera dalam mengatasinya pada pasien dengan diabetes. Mengurangi beban sel beta pancreas melalui penurunan berat badan nampaknya menjadi salah satu metode mencegah rusaknya sel beta pankreas.
Terapi pasien prediabetes dengan medikasi anti hipergikemia mengurangi disglikemia dan mungkin mencegah atau memperlambat timbulnya diabetes. Tidaklah jelas mengenai terapi untuk prediabetes pada pasien dengan gagalnya modifikasi gaya hidup, apakah fokus terhadap penurunan berat badan yang agresif dengan obat atau bedah bariatrik, pemberian medikasi antihiperglikemia atau menggunakan beberapa kombinasi terapi. Penurunan berat badan baik secara bedah maupun obat-obatan secara nyata mengurangi resistensi insulin yang memberatkan sekresi  insulin pankreas pasien prediabetes.
Penurunan berat badan tidak secara  nyata berhubungan dengan patogenesis berkurangnya fungsi sel beta yang menjadi dasar evolusi disglikemia menjadi diabetes. Sehingga, masa tubuh yang menurun akan mengakibatkan fungsi sekresi insulin menjadi cukup untuk mempertahankan keadaan euglikemia dan keadaan prediabetes ataupun diabetes menjadi hilang.
Walaupun demikian, seiring dengan waktu kehilangan yang progresif dari fungsi sel beta akan terus berlanjut, fungsi sel beta akan mencapai titik terendah dan menjadi tumpul dengan hasil akhir munculnya keadaan disglikemia. Tindakan bedah menghasilkan penurunan berat badan yang cukup besar dibandingkan dengan pemberian obat-obatan, mungkin lebih berguna untuk membalikkan keadaan diabetes ataupun mencegahnya. Namun, tindakan ini menimbulkan peningkatan morbiditas dan mortalitas dari prosedur pembedahan. 

[Endocr Pract 2013; 19 (Suppl2): 1-29]

SL Purwo